Thiếu máu ác tính là gì? Các nghiên cứu khoa học liên quan

Định nghĩa thiếu máu ác tính

Thiếu máu ác tính (pernicious anemia) là một rối loạn huyết học mạn tính xảy ra khi cơ thể không thể hấp thu đủ vitamin B₁₂ do sự thiếu hụt hoặc mất chức năng của yếu tố nội tại (intrinsic factor), một glycoprotein cần thiết để vận chuyển B₁₂ từ dạ dày đến hồi tràng. Đây là nguyên nhân chính gây thiếu máu hồng cầu to (macrocytic anemia) do thiếu B₁₂, đặc biệt ở người lớn tuổi.

Điểm đặc trưng của thiếu máu ác tính là nguồn gốc tự miễn. Hệ thống miễn dịch của người bệnh tự sản sinh ra các kháng thể tấn công tế bào thành dạ dày hoặc yếu tố nội tại, khiến vitamin B₁₂ không thể gắn kết và được hấp thu bình thường. Dù có chế độ ăn đầy đủ vitamin B₁₂, bệnh nhân vẫn không thể sử dụng được dưỡng chất này ở cấp độ sinh học.

Tình trạng này không chỉ ảnh hưởng đến quá trình tạo máu mà còn ảnh hưởng nghiêm trọng đến thần kinh trung ương và ngoại biên. Do đó, thiếu máu ác tính được xếp vào nhóm bệnh lý huyết học có khả năng gây biến chứng đa hệ nếu không được phát hiện và điều trị kịp thời.

Sinh lý bệnh

Vitamin B₁₂ (cobalamin) đóng vai trò thiết yếu trong hai quá trình sinh hóa chính: tổng hợp DNA và duy trì cấu trúc thần kinh. Thiếu hụt B₁₂ ảnh hưởng trực tiếp đến sự phân chia tế bào trong tủy xương, đặc biệt là dòng tế bào tiền hồng cầu, dẫn đến hiện tượng gián đoạn tổng hợp nhân – trong khi bào tương vẫn phát triển bình thường – tạo nên tế bào hồng cầu có kích thước lớn bất thường (hồng cầu to).

Một trong những phản ứng quan trọng bị ảnh hưởng là chuyển hóa homocysteine thành methionine – quá trình phụ thuộc vào B₁₂ như đồng enzyme:

$\text{Homocysteine} + \text{N}^5\text{-methyl-THF} \xrightarrow{\text{B}_{12}} \text{Methionine} + \text{THF}$

Ngoài ra, vitamin B₁₂ còn liên quan đến việc chuyển đổi methylmalonyl-CoA thành succinyl-CoA. Khi thiếu B₁₂, methylmalonic acid (MMA) tích tụ và gây tổn thương bao myelin của dây thần kinh, giải thích các triệu chứng thần kinh đặc trưng của bệnh này.

Vai trò của Vitamin B12	Hệ quả khi thiếu hụt
Tổng hợp DNA trong tủy xương	Hồng cầu to, thiếu máu nguyên bào khổng lồ
Chuyển hóa homocysteine	Tăng homocysteine máu, nguy cơ tim mạch
Duy trì myelin thần kinh	Rối loạn cảm giác, mất phối hợp vận động

Nguyên nhân chính

Nguyên nhân cốt lõi của thiếu máu ác tính là sự thiếu hụt yếu tố nội tại do cơ chế tự miễn. Cơ thể tự tạo kháng thể chống lại yếu tố này hoặc chống lại tế bào thành dạ dày – nơi tiết yếu tố nội tại. Đây là lý do khiến vitamin B₁₂ không thể hấp thu dù lượng đưa vào qua thực phẩm là đầy đủ.

Một số nguyên nhân khác, không liên quan đến tự miễn nhưng dẫn đến cùng hậu quả, bao gồm:

• Phẫu thuật cắt dạ dày hoặc cắt đoạn hồi tràng
• Bệnh lý dạ dày mãn tính (như viêm teo dạ dày)
• Nhiễm Helicobacter pylori mạn tính
• Hội chứng kém hấp thu, đặc biệt trong bệnh Crohn
• Thuốc ức chế proton lâu dài làm giảm tiết acid dạ dày

Hai loại kháng thể thường gặp trong thiếu máu ác tính là:

1. Kháng thể kháng yếu tố nội tại (anti-IF antibody): có mặt ở khoảng 70% bệnh nhân, đặc hiệu cao nhưng độ nhạy không tuyệt đối.
2. Kháng thể kháng tế bào thành dạ dày: hiện diện ở khoảng 90% bệnh nhân nhưng không đặc hiệu vì có thể thấy trong các bệnh tự miễn khác.

Triệu chứng lâm sàng

Thiếu máu ác tính diễn tiến âm thầm, thường chỉ được phát hiện khi đã có các biểu hiện thiếu máu rõ ràng hoặc triệu chứng thần kinh không giải thích được. Các dấu hiệu thường gặp bao gồm:

• Mệt mỏi mạn tính, giảm năng lượng
• Da nhợt nhạt hoặc vàng nhẹ
• Đánh trống ngực, khó thở khi gắng sức

Triệu chứng thần kinh là điểm đặc biệt giúp phân biệt thiếu máu ác tính với thiếu folate. Các biểu hiện này có thể xảy ra ngay cả khi chưa có thiếu máu rõ ràng:

• Dị cảm ở tay và chân (cảm giác tê, châm chích)
• Rối loạn cảm giác rung và vị trí
• Giảm trí nhớ, khó tập trung, trầm cảm
• Mất phối hợp vận động (ataxia)

Biểu hiện ở lưỡi cũng khá đặc trưng: lưỡi đỏ, trơn, đau, mất gai lưỡi. Một số bệnh nhân than phiền giảm vị giác, khô miệng hoặc rát miệng. Ngoài ra, còn có thể gặp gan to nhẹ và lách to thứ phát do hoạt động tăng tạo máu ngoài tủy.

Cận lâm sàng và chẩn đoán

Chẩn đoán thiếu máu ác tính dựa trên kết hợp lâm sàng, xét nghiệm huyết học và các chỉ dấu miễn dịch. Xét nghiệm máu toàn phần thường phát hiện thiếu máu hồng cầu to với MCV (thể tích trung bình hồng cầu) lớn hơn 100 fL. Trên lam máu ngoại vi, hình ảnh điển hình bao gồm:

• Hồng cầu to bất thường
• Neutrophil đa phân thùy nhân (hypersegmented neutrophils)
• Thiếu tiểu cầu hoặc bạch cầu nhẹ

Một số chỉ số xét nghiệm quan trọng trong chẩn đoán bao gồm:

Xét nghiệm	Kết quả điển hình
Vitamin B12 huyết thanh	Giảm < 200 pg/mL
Methylmalonic acid (MMA)	Tăng
Homocysteine	Tăng
Kháng thể yếu tố nội tại (Anti-IF Ab)	Dương tính (đặc hiệu cao)
Kháng thể tế bào thành dạ dày	Dương tính

Tủy đồ cho thấy hình ảnh tăng sinh dòng hồng cầu nhưng bị rối loạn trưởng thành, nhiều nguyên bào khổng lồ với nhân phì đại. Để loại trừ nguyên nhân khác, có thể cần soi dạ dày và sinh thiết để xác định viêm teo dạ dày mạn – một yếu tố nền thường gặp trong thiếu máu ác tính.

Tham khảo chẩn đoán chuyên sâu tại: UpToDate - Clinical features and diagnosis of pernicious anemia.

Điều trị

Nguyên tắc điều trị thiếu máu ác tính là bổ sung vitamin B₁₂ suốt đời, chủ yếu bằng đường tiêm để vượt qua trở ngại hấp thu tại đường tiêu hóa. Phác đồ phổ biến gồm:

• 1000 mcg vitamin B₁₂ tiêm bắp mỗi ngày trong 1 tuần
• Sau đó tiêm hàng tuần trong 1 tháng
• Tiếp tục duy trì tiêm 1000 mcg mỗi tháng suốt đời

Một số nghiên cứu gần đây cho thấy rằng vitamin B₁₂ dạng uống liều cao (1000–2000 mcg/ngày) cũng có hiệu quả ở bệnh nhân không có tổn thương nặng đường tiêu hóa, nhưng không phải là lựa chọn ưu tiên trong thiếu máu ác tính tự miễn có kháng thể kháng yếu tố nội tại.

Bổ sung acid folic được khuyến cáo nếu có thiếu hụt phối hợp. Ngoài ra, điều trị triệu chứng thần kinh có thể cần thêm vitamin nhóm B khác và vật lý trị liệu nếu có rối loạn vận động.

Biến chứng nếu không điều trị

Thiếu máu ác tính nếu không điều trị kịp thời có thể dẫn đến nhiều hậu quả nặng nề, bao gồm:

• Thoái hóa tủy sau bên kết hợp (subacute combined degeneration of the spinal cord)
• Rối loạn thần kinh ngoại biên không hồi phục
• Thiếu máu nặng gây suy tim, đau ngực, nhồi máu cơ tim

Bệnh nhân thiếu máu ác tính có nguy cơ cao hơn với ung thư tuyến dạ dày và ung thư carcinoid, do viêm teo mạn tính của niêm mạc dạ dày tạo điều kiện thuận lợi cho sự biến đổi ác tính tế bào. Việc tầm soát định kỳ bằng nội soi dạ dày là cần thiết ở nhóm đối tượng này.

Tham khảo thêm thông tin chi tiết tại: NCBI - Pernicious Anemia Overview.

Dịch tễ học và đối tượng nguy cơ

Thiếu máu ác tính chiếm tỷ lệ nhỏ trong tổng số các loại thiếu máu, nhưng là nguyên nhân hàng đầu của thiếu máu hồng cầu to do thiếu B₁₂ ở người lớn tuổi. Tỷ lệ mắc bệnh theo thống kê ước tính khoảng:

• 0,1% trong dân số chung
• Lên đến 1,9% ở người trên 60 tuổi

Bệnh phổ biến hơn ở:

• Phụ nữ, đặc biệt hậu mãn kinh
• Người có nguồn gốc Bắc Âu, Scandinavia
• Bệnh nhân có bệnh tự miễn đi kèm như: tiểu đường type 1, viêm tuyến giáp Hashimoto, bệnh Addison
• Người từng phẫu thuật cắt dạ dày, ghép ruột, hoặc điều trị lâu dài với thuốc ức chế proton (PPI)

Phân biệt với các dạng thiếu máu khác

Thiếu máu ác tính cần được phân biệt với các nguyên nhân gây thiếu máu hồng cầu to khác. Dưới đây là bảng phân biệt lâm sàng và xét nghiệm điển hình:

Nguyên nhân	MCV	B12/Folate	Triệu chứng thần kinh
Thiếu máu ác tính	> 100 fL	B12 giảm	Có
Thiếu folate	> 100 fL	Folate giảm	Không
Suy giáp	Tăng nhẹ	Bình thường	Không
Bệnh gan mạn	Tăng	Bình thường	Không

Ngoài ra, cần loại trừ hội chứng tủy xương như MDS (loạn sản tủy) hoặc tác dụng phụ của các thuốc hóa trị ức chế tổng hợp DNA.

Phòng ngừa và theo dõi lâu dài

Không có biện pháp phòng ngừa đặc hiệu cho thiếu máu ác tính do yếu tố tự miễn không thể kiểm soát. Tuy nhiên, việc tầm soát sớm ở những người có yếu tố nguy cơ cao và điều trị vitamin B₁₂ duy trì có thể giúp ngăn ngừa tổn thương thần kinh không hồi phục.

Khuyến nghị theo dõi định kỳ:

• Kiểm tra công thức máu mỗi 3–6 tháng
• Đánh giá thần kinh mỗi năm 1 lần
• Nội soi dạ dày định kỳ mỗi 2–3 năm để sàng lọc ung thư

Việc quản lý lâu dài cần sự phối hợp giữa bác sĩ huyết học, tiêu hóa và thần kinh, đặc biệt trong những trường hợp có biến chứng phức tạp.

Tài liệu tham khảo

1. UpToDate: Pernicious anemia: Clinical features and diagnosis
2. StatPearls - Pernicious Anemia
3. MSD Manual - Pernicious Anemia
4. Mayo Clinic - Pernicious Anemia